بعد از گرفتن مدرک تحصیلی، خویی به ایران بازگشت و در دانشگاه تربیت معلم به‌عنوان استاد به تدریس مشغول شد اما بعد از مدتی ساواک جلوی تدریس او را گرفت.
آثار خویی به زبان‌های مختلفی از انگلیسی تا آلمانی و هلندی ترجمه شده و در کشورهای گوناگونی منتشر شده است. به علاوه او که به زبان انگلیسی تسلط کامل داشت به انگلیسی هم شعر سروده است. او اولین شاعر ایرانی است که جایزه‌ی روکرت را دریافت کرد.
اولین کتاب شعر او در سن ۱۸ سالگی در مشهد منتشر شد.
خویی علاوه بر شعر نو در غزل‌سرایی هم دستی بر آتش داشت. به علاوه مقالات خوبی درباره‌ی شعر و نقد شعر نوشته است. حتی اگر با خویی آشنایی نداشته باشید اهل موسیقی یکی از شعرهای او را خوب به خاطر می‌آورند. شعر «وقتی که بچه بودم» که فرهاد مهراد در آلبوم «خواب در بیداری» اجرا کرد:
وقتی که من بچه بودم،
پرواز یک بادبادک
می‌بردت از بام های سحرخیزی پلک
تا نارنج زاران خورشید
آه، آن فاصله های کوتاه.
کلمات خویی سنگین و قوی بودند و شبیه شاعری که خود او بسیار دوستش داشت و همشهری‌اش هم بود یعنی مهدی اخوان ثالث.
کتاب «از شعر گفتن» اثر اسماعیل خویی که در فیدیبو هم موجود است مجموعه‌ای از مقالات او درباره‌ی تاریخ و نقد شعر است و با همین کتاب متوجه می‌شوید که خویی چه نگاه مسلطی به شعر و حتی تئوری‌های آن دارد. پیشگفتار این کتاب کاملا متفاوت و ساختارشکن است و در آن خویی با خودش در مکالمه است تا اندیشه‌هایش را واکاوی کند.
